Darmkrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen. Seine Behandlung beruht hauptsächlich auf Chemotherapie. Die meisten Patienten entwickeln jedoch im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen die Chemotherapie und werden schliesslich unempfindlich gegen die Medikamente. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate der Betroffenen ist daher immer noch gering. Nachdem es einem Team der Universität Genf gelungen war, diese Resistenz im Labor zu reproduzieren, hat es nun einen Weg gefunden, sie zu überwinden. Das Team setzte auf eine optimierte Kombination von Medikamenten aus der Klasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Diese gehen andere Wege als die Chemotherapie, um die Krebszellen anzugreifen. Diese Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift Cancers zu lesen sind, eröffnen neue Wege zur Überwindung von Behandlungsresistenzen und zur Entwicklung neuer, gezielterer Therapien als die Chemotherapie.
Kolorektalkrebs ist weltweit die dritthäufigste Krebsdiagnose und nach Lungenkrebs die zweithäufigste Todesursache. Er entwickelt sich meist ab dem Alter von 50 Jahren im Enddarm des Dickdarms. Er entsteht durch eine Veränderung der DNA bestimmter Zellen, die sich in diesem Organ befinden. Diese Zellen werden krebsartig und vermehren sich unkontrolliert, bis sich ein sogenannter Primärtumor bildet. Wie bei vielen Krebserkrankungen können diese Zellen in andere Teile des Körpers wandern und dort einen Sekundärtumor bilden. In diesem Fall spricht man von metastasierendem Krebs.Zwar spielt der genetische Faktor bei der Entstehung der Krankheit eine Rolle, aber auch das Vorliegen entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn) und bestimmte Ernährungsgewohnheiten (Alkohol, rotes Fleisch) sind Risikofaktoren. Bei einem Primärtumor besteht die Behandlung aus einer Operation und einer Chemotherapie. Bei sekundären Tumoren wird eine Kombination von Chemotherapien eingesetzt. Diese Behandlungen sind nicht zielgerichtet und aggressiv und verursachen erhebliche Nebenwirkungen. Sie führen bei den meisten Patienten zu einer fortschreitenden Resistenz gegen die Behandlung.
Das Phänomen im Labor nachgestellt
Einem Team der Universität Genf unter der Leitung von Patrycja Nowak-Sliwinska, assoziierte Professorin an der Abteilung für pharmazeutische Wissenschaften der wissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf, ist es gelungen, dieses Resistenzphänomen in Krebszellen genau zu untersuchen. Sie hat auch einen Weg gefunden, es zu überwinden, indem sie eine Kombination von Tyrosinkinase-Inhibitoren einsetzt. Tyrosinkinasen ermöglichen den Transport einer Phosphatgruppe zu einem Schlüsselprotein, das für die Zellteilung und das Zellwachstum verantwortlich ist. Durch eine spezifische Mischung aus hemmenden Molekülen werden diese Enzyme ’blockiert’ und dieser Transport wird unterbrochen. Dadurch wird die Vermehrung der Tumorzellen gestoppt oder gebremst.
Um diese Entdeckung zu machen, verwendete das Team der Universität Genf Krebszelllinien von verschiedenen Patienten. Nachdem sie diese Zellen im Labor hatten wachsen lassen, setzten die Forscher sie chronisch FOLFOXIRI aus, der gängigsten Chemotherapie-Kombination zur Behandlung von Darmkrebs. Nach 34 bis 50 Wochen gelang es uns, in vitro das Phänomen der erworbenen Chemoresistenz zu erreichen, wie wir es in der klinischen Praxis beobachten", erklärt Patrycja Nowak-Sliwinska, die letzte Autorin der Studie.
Einen alternativen Weg einschlagen
Die Wissenschaftler stellten dann fest, dass die resistent gewordenen Zellen eine Desensibilisierung der Plasmamembran, d. h. ihrer Hülle, aufwiesen, die für die Moleküle aus den Chemotherapeutika weniger durchlässig geworden war. Sie dringen daher nicht oder nicht mehr ausreichend in das Innere dieser Zellen ein. Innerhalb dieser Membran stellten die Forscher/innen eine Dysregulation bestimmter Gene fest, die für die Netzwerke des Lipidkreislaufs verantwortlich sind, was noch untersucht werden muss.
Wir haben die resistenten Zellen dann einer Kombination von Tyrosinkinase-Inhibitoren ausgesetzt, die zuvor in unserem Labor optimiert worden waren. Wir stellten fest, dass sie die Resistenz überwinden konnten, indem sie einen anderen Signalweg in der Zelle nutzten als die Chemotherapie-Moleküle’, sagt George M. Ramzy, Doktorand an der Abteilung für pharmazeutische Wissenschaften der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf und Erstautor der Studie.
Dem Forschungsteam gelang es, bis zu 82% der Stoffwechselaktivität dieser Zellen - d.h. ihrer Energieversorgung - zu blockieren und sie dadurch erheblich zu schwächen. Diese Entdeckung eröffnet neue Wege, um das Phänomen der Resistenz bei Darmkrebs zu überwinden, das für die geringe Fünf-Jahres-Überlebensrate der Patienten verantwortlich ist. Diese Behandlung überwindet nicht nur die Resistenz, sondern hat auch den Vorteil, dass sie gezielt wirkt. Sie wirkt spezifisch auf die Tumorzellen, was bei Chemotherapien, die aggressiv auf ein breiteres Spektrum von Zellen wirken, nicht der Fall ist", so Patrycja Nowak-Sliwinska abschliessend.
