Kleine Aβ-Oligomere (links: Kryo-Elektronenmikroskopie) sind Klümpchen aus wenigen Aβ-Molekülen. Sie lagern sich aneinander zu kurzen, wurmartigen Strukturen, den sogenannten Protofibrillen (rechts: Rasterkraftmikroskopie). In saurem Milieu bilden sich Aβ-Oligomere sehr schnell und verklumpen zu großen Partikeln, aus denen sich nach Neutralisierung des pH-Werts Protofibrillen herauslösen (rechts, rote Pfeile). Copyright: Forschungszentrum Jülich, HHU Düsseldorf / Wolfgang Hoyer

Kleine Aβ-Oligomere (links: Kryo-Elektronenmikroskopie) sind Klümpchen aus wenigen Aβ-Molekülen. Sie lagern sich aneinander zu kurzen, wurmartigen Strukturen, den sogenannten Protofibrillen (rechts: Rasterkraftmikroskopie). In saurem Milieu bilden sich Aβ-Oligomere sehr schnell und verklumpen zu großen Partikeln, aus denen sich nach Neutralisierung des pH-Werts Protofibrillen herauslösen (rechts, rote Pfeile). Copyright: Forschungszentrum Jülich, HHU Düsseldorf / Wolfgang Hoyer

Alzheimerforschung: Neue Erkenntnisse zur Bildung schädlicher Proteinklümpchen

Publiziert

Kleine Zusammenlagerungen von Proteinen, sogenannte Aβ-Oligomere, gelten als Hauptverdächtige für die Entstehung der Alzheimer-Demenz. Wo und unter welchen Bedingungen die schädlichen Verklumpungen entstehen, ist bislang jedoch noch unklar. Forschende der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und des Forschungszentrums Jülich haben nun zusammen mit Partnern der Universität und Uniklinik Köln festgestellt, dass ein leicht saures Milieu für die Entwicklung förderlich ist. Die Oligomere bilden sich darin rund 8.000-mal schneller als bei einem neutralen pH-Wert, wie die Forschenden in der Fachzeitschrift Nature Communications schreiben. Ein solch leicht erniedrigter pH-Wert liegt etwa in bestimmten Unterstrukturen der Nervenzellen vor.

Die genauen Ursachen der Alzheimer-Demenz sind trotz intensiver Forschung immer noch nicht vollständig geklärt. Jahrzehntelang standen charakteristische Eiweißablagerungen im Fokus, die mit dem Mikroskop gut sichtbar sind und sich im Gehirn der Erkrankten nachweisen lassen. Heute haben Forschende dagegen vorrangig deren «kleinere Verwandte», die Oligomere, im Blick. Dabei handelt es sich ebenfalls um Zusammenballungen des Peptids Amyloid-beta (Aβ), allerdings von deutlich geringerem Ausmaß, die typischerweise nur aus einigen wenigen Einheiten bestehen.

Aβ ist an sich nicht schädlich und kommt auch bei Gesunden vor. Es tendiert dazu, sich zu schädlichen Strukturen zusammenzufügen, etwa wenn Stoffwechselprozesse im Gehirn gestört sind. Die biochemischen Prozesse, die diese toxischen Oligomere auslösen, gelten als Auslöser der Alzheimer-Demenz. Es ist allerdings unklar, wo und wie diese Oligomere entstehen. Der Prozess ließ sich im Reagenzglas bis jetzt nicht realitätsnah nachvollziehen. Denn die dazu benötigten Mengen an Aβ sind weitaus größer als die Mengen, die in der Hirnflüssigkeit nachgewiesen wurden.

In der nun veröffentlichten Arbeit konnten die Forschenden jetzt zeigen, dass die Entstehung der Oligomere hochgradig vom pH-Wert abhängt. Unter leicht sauren Bedingungen bilden sie sich 8.000-mal schneller als bei neutralem pH-Wert. Ein solcher pH-Wert liegt etwa in bestimmten Unterstrukturen der Zellen vor, den Endosomen und Lysosomen: kleine Bläschen oder auch Vesikel, die für den Transport und Abbau von Stoffen in der Zelle eine zentrale Rolle spielen.

«Die Aβ-Mengen, die in diesen Zellbereichen gefunden wurden, reichen somit aus, um die Bildung der Aβ-Oligomere zu ermöglichen», erklärt Wolfgang Hoyer von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und dem Forschungszentrums Jülich.

Endosomen und Lysosomen stehen bereits seit längerem im Fokus der Alzheimerforschung. Es sind die Orte, an denen einzelne Aβ-Moleküle durch Aufspaltung eines Vorläuferproteins überhaupt erst entstehen. Und es sind Sammelpunkte, zu denen von der Zelle aufgenommenes Aβ transportiert wird. «Unsere Ergebnisse legen nun nahe, dass Endosomen und Lysosomen zudem tatsächlich die Stellen sind, an denen Aβ-Oligomere bevorzugt gebildet werden», so Wolfgang Hoyer.

Studie liefert Erklärungen für Protein-Fehlverteilung

Die Forschenden konnten die schadhaften Aβ-Oligomere darüber hinaus mit einem weiteren Merkmal für Alzheimer in Verbindung bringen: So beobachten sie nach Zugabe der Aβ-Oligomere eine fehlerhafte Verteilung des Tau-Proteins innerhalb der Nervenzellen. Das Tau-Protein ist ein zweites, eng mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Demenz verknüpftes Protein. Das Vorkommen an den falschen Stellen kann zu Störungen der Aktivität und Struktur von Nervenzellen führen.

«Die Fehlverteilung und andere pathologische Veränderungen von Tau sind maßgeblich für den Funktionsverlust der Nervenzellen und die kognitiven Einschränkungen bei Alzheimer-Patienten. Dass die hier beschriebenen Aβ-Oligomere diese pathologische Veränderung des Tau Proteins in Nervenzellen induzieren können, zeigt die hohe pathophysiologische Relevanz der Studie», erklärt Hans Zempel vom Universitätsklinikum Köln.

Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und Rasterkraftmikroskopie hat das Forscherteam zudem Größe und Form der Oligomere untersucht. «Die gewonnenen Erkenntnisse schaffen eine Grundlage, um die besonderen Eigenschaften und Wirkungen dieser kritischen Proteinaggregate besser entschlüsseln zu können», erläutert Wolfgang Hoyer. Dies ist hilfreich für die Entwicklung von Diagnostik- und Therapiestrategien, die gezielt Oligomere ins Visier nehmen.

Originalpublikation:

Marie P. Schützmann, Filip Hasecke, Sarah Bachmann, Mara Zielinski, Sebastian Hänsch, Gunnar F. Schröder, Hans Zempel, Wolfgang Hoyer
Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting
Nat Commun 12, 4634 (2021), DOI: 10.1038/s41467-021-24900-4

EVENTS

A + A

Internationale Fachmesse für Persönlichen Schutz, Betriebliche Sicherheit und Gesundheit bei der Arbeit.

Datum: 24.-27. Oktober 2023

Ort: Düsseldorf (D)

AQUA Suisse

Die Schweizer Fachmesse für Wasser, Abwasser und Gas

Datum: 25.-26. Oktober 2023

Ort: Zürich (CH)

maintenance Schweiz

Schweizer Fachmesse für industrielle Instandhaltung und Facility Management

Datum: 25.-26. Oktober 2023

Ort: Zürich (CH)

Pumps & Valves

Fachmesse für Pumpen- und Ventiltechnik

Datum: 25.-26. Oktober 2023

Ort: Zürich (CH)

IN.STAND

Die Fachmesse für Instandhaltung und Services

Datum: 07.-08. November 2023

Ort: Stuttgart (D)

SEMICON Europa

Europäische Leitmesse für Mikroelektronik

Datum: 14.-17. November 2023

Ort: München (D)

W3+ Fair Jena

Europas führende Plattform für Forschung und Innovationskraft

Datum: 29.-30. November 2023

Ort: Jena (D)

Swissbau

Die führende Plattform der Bau- und Immobilienwirtschaft in der Schweiz.

Datum: 16.-19. Januar 2024

Ort: Basel (CH)

Empack Schweiz

The Future of Packaging Technology

Datum: 24.-25. Januar 2024

Ort: Bern (CH)

LOGISTICS & AUTOMATION

Schweizer Fachmesse für Logistik und Transport

Datum: 24.-25. Januar 2024

Ort: Bern (CH)

aqua pro

B2B-Plattform in der Schweiz für Fachkräfte des Globalen Wasserkreislaufs

Datum: 07.-09. Februar 2024

Ort: Bulle (CH)

Filtech

Internationale Fachmesse für Filter- und Trenntechnologie

Datum: 12.-14. Februar 2024

Ort: Köln (D)

Vivaness

Internationale Fachmesse für Naturkosmetik

Datum: 13.-16. Februar 2024

Ort: Nürnberg (D)

ZHAW-IFM Day

Der IFM-Day der ZHAW findet als Begegnungstag für FM-Ausbildung und FM-Praxis statt.

Datum: 08. März 2024

Ort: Wädenswil (CH)

LogiMat

Internationale Fachmesse für Intralogistik

Datum: 19.-21. März 2024

Ort: Stuttgart (D)

Additive Manufacturing Forum

Die Entscheider- und Expertenkonferenz bringt das gesamte Wertschöpfungssystem rund um die additive Fertigung zusammen.

Datum: 20.-21. März 2024

Ort: Berlin (D)

analytica

Leitmesse für Labortechnik, Analytik, Biotechnologie und analytica conference

Datum: 09.-12. April 2024

Ort: München (D)

Siams

Die Messe der Produktionsmittel der Mikrotechnik

Datum: 16.-19. April 2024

Ort: Halle d'Exposition, Moutier (CH)

Hannover Messe

TRANSFORMING INDUSTRY TOGETHER

Datum: 22.-26. April 2024

Ort: Hannover (D)

IFAT

Weltleitmesse für Wasser-, Abwasser-, Abfall- und Rohstoffwirtschaft

Datum: 13.-17. Mai 2024

Ort: München (D)

drupa

Weltweit führende Fachmesse für Drucktechnologien

Datum: 28. Mai-07.Juni 2024

Ort: Düsseldorf (D)

ArbeitsSicherheitSchweiz

Fachmesse für Arbeitssicherheit, Gesundheitsschutz & Gesundheitsförderung am Arbeitsplatz

Datum: 05.-06. Juni 2024

Ort: Zürich (CH)

Achema

Internationale Leitmesse der Prozessindustrie

Datum: 10.-14. Juni 2024

Ort: Frankfurt am Main (D)

SENSOR + TEST

Internationale Fachmesse für Sensorik, Mess- und Prüftechnik

Datum: 11.-13. Juni 2024

Ort: Nürnberg (D)

all about automation

Fachmesse für Industrieautomation

Datum: 28.-29. August 2024

Ort: Zürich (CH)

FachPack

Europäische Fachmesse für Verpackung, Technik, Veredelung und Logistik

Datum: 24.-26. September 2024

Ort: Nürnberg (D)

Cleanzone

Internationale Fachmesse und Kongress für Reinraumtechnologie

Datum: 25.-26. September 2024

Ort: Frankfurt am Main (D)

Ilmac Lausanne

Networking. Forum. Aussteller

Datum: 25.-26. September 2024

Ort: Lausanne (CH)

VISION

Weltleitmesse für Bildverarbeitung

Datum: 08.-10. Oktober 2024

Ort: Stuttgart (D)

IFAS

Fachmesse für den Gesundheitsmarkt

Datum: 22.-24. Oktober 2024

Ort: Zürich (CH)

ALL4PACK EMBALLAGE

The global marketplace for Packaging Processing Printing Handling

Datum: 04.-07. November 2024

Ort: Paris (F)

electronica

Weltleitmesse und Konferenz der Elektronik

Datum: 12.-15. November 2024

Ort: München (D)

VALVE WORLD EXPO

Weltweite Leitmesse für Industrie-Armaturen

Datum: 03.-05. Dezember 2024

Ort: Düsseldorf (D)

LABVOLUTION

Europäische Fachmesse für innovative Laborausstattung und die Optimierung von Labor-Workflows

Datum: 20.-22. Mai 2025

Ort: Messegelände Hannover (D)

SINDEX

Schweizer Messe für industrielle Automatisierung

Datum: 02.-04. September 2025

Ort: Bern (CH)

interpack

Führende Messe für Prozesse und Verpackung

Datum: 07.-13. Mai 2026

Ort: Düsseldorf (D)

Bezugsquellenverzeichnis